Evaluación del uso de Gentamicina intratimpánica en el tratamiento del vértigo, hipoacusia y acúfeno en pacientes con Síndrome de Meniere.

Antecedentes
Objetivo
Diseño
Población
Resultados
Conclusiones
Abstract

Introducción
Material y Método
Resultados
Discusión
Conclusiones

Prof. Dr. Vicente Diamante,
Dra Juárez María Soledad+,
Dra Weinschelbaum Romina ++,
Dr. Hernandez Zanotti +++,

Antecedentes
La triada de la enfermedad de Meniere se caracteriza por acúfeno, hipoacusia y vértigo.
Durante años se ha intentado encontrar un tratamiento capaz de mejorar la sintomatología sin pérdida auditiva significativa.

Objetivo
Evaluar la eficacia del uso gentamicina intratimpánica (GIT) en pacientes con síndrome de Meniere para el tratamiento del vértigo y el acúfeno.

Diseño
Estudio retrospectivo. Se evaluó la audición pre y post tratamiento y la mejoría en los síntomas vestibulares y las modificaciones en el acúfeno en todos los pacientes. Instituto Superior de Otorrinolaringología. Patear 740, Buenos Aires, Argentina. 2006

Población 29 pacientes que presentaron un Síndrome de Meniere y que fueron tratados con GIT. Se analizaron 25 pacientes por falta de datos. Desde Septiembre de 1998 a Junio de 2006.

Resultados
Dosis administradas: 1 dosis de GIT1 a 16 pacientes (68%), 7 pacientes (28%) recibieron 2 dosis, 1 paciente (4%) recibió 3 dosis y 1 paciente recibió (4%) 4 dosis.
Del total de 25 pacientes estudiados, 18 (72%) presentaban acúfeno fluctuante. Luego de la administración de GIT, 8 pacientes (32%) presentaron una disminución en la intensidad del acúfeno, 6 pacientes (24%) no lo presentaron más y 4 (16%) continuaron con la misma intensidad de acúfeno.
De todos los pacientes analizados 20 presentaron remisión completa de los episodios de vértigo y 5 presentaron leve inestabilidad transitoria.
No se observó una disminución significativa en la audición (AT: Pérdida de 0.8 db, LA: se observó desplazamiento de la curva audiométrica a la derecha en 1.21 db; los síntomas vestibulares mejoraron en el 100% de los pacientes y de estos solo el 20% refirió una leve inestabilidad transitoria.

Conclusiones
El uso de GIT es un método seguro y efectivo para reducir los síntomas vestibulares sin afectar la capacidad auditiva de los pacientes.

Palabras claves: Síndrome de Meniére, Acúfeno, Gentamicina.

Abstract
Background: The Meniere Síndrome characterized by tinnitus, hearing loss y dizzines.

For many years we have tried to find a treatment capable to improving the symptomatology without significant hearing loss. Durante años se ha intentado encontrar un tratamiento capaz de mejorar la síntomatología sin pérdida auditiva significativa.

Objetive: To evaluate the efficiency and auditory safety with the use of intratympanic gentamicin (GIT) in patients with intractable vertiginous syndrome and tinnitus.

Materials and Method.. there were annalyzed retrospectively 29 patients with vertiginous Syndrome treated with GIT. From September, 1998 to June, 2006.

Instituto Superior de Otorrinolaringología. Pasteur 740, Buenos Aires, Argentina. 2006
Design: A retrospective Study. We evaluated hearing pre and post treatment and the improvement in the vestibular symptoms and the modifications In the tinnitus in all patients.

Results: Administered Doses: 1 dose in 16 patients (68 %), 7 doses in patients (28 %), 3 doses in 1 patient (4 %) and 4 doses in 1 patient (4 %). We did not observed significant decrease in the hearing
(AT: decrease of O.8 db, curve to the right 1.21 db);
Of the whole of 26 studied patients, 18872%) were presented :ftuctuating tinnitus. After the administration of GIT, 8 patients (32 %) presented a decrease in the íntensity of the tinnitus, 6 patients (24 %) did not present it any more and 4 (16%) continued with the same intensity. Of all the analyzed patients 20 presented complete remission of the episodes of dizziness and 5 presented slight transitory
instability, the above mentioned patients belong to the group of patients with tinnitus decrease, the vestibular symptoms improved in 100 % of the patients, only 20 % demonstrated a slight instability .

Conclusions: The use of GIT is a sure and effective method that reduces the vertiginous symptoms and tinnitus without affecting the auditory capacity of patients with intractable vertiginous syndrome.

Key words: Meniére Syndrome. Tinnitus. Gentamicin.

* Prof. Dr. Vicente Diamante: Prof titular de la Cátedra de Otorrinolaringología de la Facultad de Medicina de la Universidad del Salvador. Prof. titular de la Cátedra de Otorrinolaringología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Buenos Aires. Director del Centro de implantes cocleares Prof. Diamante. Miembro de la Sociedad Americana de otología (USA)

+ Dra Juárez María Soledad: Residente de ORL del Instituto Superior de Otorrinolaringología.

Integrante del servicio de investigación del Centro de Implantes Cocleares Prof: Vicente Diamante

++ Dra Weinschelbaum Romina: Médica Otorrinolaringología Integrante del servicio de investigación del Centro de Implantes Cocleares Prof: Vicente Diamante. Integrante del Servicio de otoneurología del Instituto Superior de Otorrinolaringologia. Colaboradora docente de la Cátedra de
Otorrinolaringología del la Facultad de Medicina de la Universidad del Salvador.

+++ Dr Hemandez Zanotti Residente de ORL del Instituto de Otorrinolaringología

INTRODUCCIÓN

Un siglo atrás Adam Politzer sugirió el uso de quinina intratimpánica como tratamiento para la enfermedad de Meniére por su toxicidad laberíntica. En los últimos 50 años se ha estudiado el potencial ototóxico de los aminoglucosidos para el tratamiento de esa enfermedad. Fowler (1948) fue el primero en identificar a la estreptomicina y la gentamicina como vetibulotóxicos al ser administrados en forma sistémica para el tratamiento de infecciones (13). En un primer momento se utilizó la gentamicina por vía sistémica para el tratamiento de la Enfermedad de Meniére refractaria, pero generaba ototoxicidad vestibular bialateral asociado a ataxia. Schuknecht (1956) desarrolló una técnica para aplicar GIT1 en el oído afectado, y reportó 8 pacientes con control completo del vértigo, pero 5 de estos manifestaron pérdida auditiva (45). Park y Cohen reportaron que la kanamicina y amikacina son principalmente tóxicos cocleares y la estreptomicina y la gentamicina son predominantemente tóxicos para el sistema vestibular (35).
Lange describió el uso de GIT1 para el tratamiento de la enfermedad de Meniére, utilizó gentamicina teniendo en cuenta que las células sensoriales vestibulares y las células oscuras son mas sensibles a esta droga que las células cocleares (23), así como también la superioridad de la ténica de inyección transtimpánica en relación a otros métodos (23); y recomienda un intervalo entre dosis de 7 días para evitar daño coclear. (23).

Gentamicina: 2 posibles mecanismos de acción.
- Hormona Saccina originada en las células del saco endolinfático la cual regula la función de la estría vascular. Altos niveles de esta hormona inhiben la función de la estría vascular determinando un aumento en la concentración de sodio en la endolinfa – hydrops. La gentamicina inhibiría la síntesis de proteínas en el oído interno y por lo tanto los niveles de esta hormona.
- - Lesión de las células vestibulares oscuras con reducción directa en la producción endolinfa.

El mecanismo exacto por el cual la gentamicina es vetibulotóxico es especulativa hasta el momento.

Se calcula que alrededor del 18% de la población padece algún tipo de acúfenos. Aproximadamente 40 millones de norteamericanos sufren de acúfenos y en un 20% de ellos el síntoma es tan importante como para alterar su vida social.
El paciente puede definir los acúfenos que sufre de diversas formas: silbido, zumbido, chirrido, etc.
En general suelen ser un signo que alerta al paciente, de forma que cuando varían la intensidad le advierten de la inminencia de una crisis.

La pérdida auditiva continúa siendo una preocupación importante como complicación de dicha terapia.
Este estudio tubo como objetivo determinar si la administración de GIT1 a dosis constante para mejorar el síndrome vertiginoso, produce modificaciones significativas en relación al acúfeno y la audición en los pacientes que la reciben.

MATERIALES Y MÉTODO

Criterios de inclusión:

Solo se seleccionaron aquellos paciente con diagnóstico de síndrome de Menière o Dropp attacks que cumplían con los criterios de la AAO-HNS (Academia Americana de Otorrinolaringología y cirugía de cabeza y cuello ((10), que no respondieron al tratamiento médico tradicional (el cual incluía diuréticos, dieta hiposódica, Bethistina y Benzodiazepinas), y que fueron tratados con GIT1.
Se revisaron las fichas de consultorio de los pacientes atendidos en el Instituto Superior de Otorrinolaringología desde Septiembre de 1998 a Junio de 2006.
Se seleccionaron 31 pacientes de un total de 41 que cumplían con los criterios de inclusión, 10 pacientes no fueron incluidos por falta de datos. De los pacientes seleccionados, 29 fueron diagnosticados con Síndrome de Menière y 2 con Dropp attack. Se les administró GIT1: 19 pcientes (61.29%) recibieron 1 dosis, 10 (32.25%) recibieron 2 dosis, 1 (3.25%) recibió 3 dosis y 1 (3.25%) recibió 4 dosis.
Todos los pacientes incluidos en este estudio fueron diagnosticados con EM, todos presentaron vértigo, pérdida auditiva documentada en por lo menos una ocasión, asociada o no a sensación de oído pleno o acúfenos. A cada paciente se le realizó audiometría tonal, logoaudiometría, Echo-g4, RMN y videonistagmografía, BERA5 (PATC)6.
Se consideraron significativos los cambios mayores o iguales a 10db en la audiometría tonal o una modificación del 15% en la logoaudiometría (10).

1Controles:
Se realizaron audiometrías tonales, teniendo en cuenta para nuestro trabajo las frecuencias 250, 500, 1000, y 2000 Hz; y la logoaudiometría previa al tratamiento y posterior a cada aplicación (mínimo de 1 mes), utilizándose para el análisis de datos, los resultados previos al tratamiento y el último control realizado.
Se calculó el número de dosis administradas, las variaciones: en la AT (en las frecuencia: 250, 500, 1000, 2000 Hz), en el umbral de discriminación en la logoaudiometría, las modificaciones de síntomas vertiginosos y el promedio de edad.

4Echo-g: Electrococleografía 5BERA: Brainstem Evoked Response Audiometry. 6PEATC: Potencial evocado auditivo de tronco cerebral.

Técnica de Inyección

Se colocó al paciente en posición supina con cabeza rotada a 45º hacia el lado sano, bajo visión otomicroscópica se realizó toilette del CAE y control del estado de membrana timpánica.
Se colocó esponja de algodón sobre la membrana timpánica en cuadrantes antero-superior y posterosuperior embebidos en fenol como anestésico tópico.
Se efectuaron 2 miringotomías en cuadrantes anterosuperior y posterosuperior con láser de CO2 de 0.8 mm cada una.
La dosis depende de la severidad del caso, la importancia del acúfeno y audición fluctuante y el estado del oído contralateral.
Luego de la colocación de gentamicina se esperó 30 minutos en esa posición sin realizar maniobras de deglución.
Se realizaron controles mediante lentes de Frenzel para determinar la presencia de irriación laberíntica (nistagmus)

Durante cada tratamiento se aplicó un máximo de tres inyecciones intratimpánica (una aplicación semanal) tratando de realizar una dosis única (single shoot).
Se suspendió el tratamiento con la aparición de evidencia de acción de la gentamicina: nistagmus hacia el lado sano, inestabilidad, hipoacusia o “vértigo curativo” (23).

RESULTADOS

L edad promedio de los pacientes fue de 52.90 (rango: entre 28 y 74 años), de los cuales 15 fueron mujeres y 10 fueron varones. El oído afectado fue reportado en todos los casos: 16 presentaban afección de oído derecho y 9 del izquierdo.
Con respecto a las modificaciones auditivas, solo se evaluaron 22 pacientes de un total de 25, pues 3 de éstos presentaban cofosis previa a la instilación de gentamicina. Los controles auditivos posteriores al tratamiento se realizaron con un promedio de 1.5 meses posteriores a la aplicación y el seguimiento a largo palazo se realizó en promedio durante 19.5 meses.
El umbral de audición pretratamiento para los pacientes con audición funcional fue de 51.3 db y postratamiento 52.2 db.
El rango auditivo previo al uso de GIT fue de 5 a 78.8 db en promedio y posterior fue de 8.75 db a 86.3 db en promedio. En relación a la logoaudiometría, pre GIT, 26.6 db a 78.3 y post GIT de 21.66 a 91.6 db, máxima discriminación de 30 a 100% y post Git de 25 a 100%.
Se administró 1 dosis de GIT1 a 16 pacientes (65.38%), 7 pacientes (26,92 %) recibieron 2 dosis, 1 paciente (3.84%) recibió 3 dosis y 1 paciente recibió (3.84%) 4 dosis.
No se observó una disminución de la audición posterior al tratamiento (AT2: pérdida de 0.8 db, LA3: desplazamiento de la curva logoaudiometrica a la derecha 1.21 db, con un descenso del umbral de discriminación de 1.57 db en promedio.
En relación a los síntomas vertiginosos, los 25 pacientes (100%) refirieron una mejoría; de estos, 5 pacientes (20%) manifestaron una leve inestabilidad residual transitoria.
El 76 % (19 pacientes) de los pacientes refirió ausencia de vértigo con un máximo de 2 dosis.
Del total de 25 pacientes estudiados, 18 (72%) presentaban acúfeno fluctuante. Luego de la administración de GIT, 8 pacientes (32%) presentaron una disminución en la intensidad del acúfeno, 6 pacientes (24%) no lo presentaron más y 4 (16%) continuaron con la misma intensidad de acufeno.
De todos los pacientes analizados 20 presentaron remisión completa de los episodios de vértigo y 5 (20%) presentaron leve inestabilidad transitoria.

DISCUSIÓN

El uso de GIT1 es una técnica simple, accesible, segura, con mínima morbilidad asegurando óptima y efectiva aplicación de la dosis tratamiento.
Las concentraciones de gentamicina en solución usada para la administración intratimpánica varía de 10 mg/ml (49) a 80 mg/ml (36). Aún no se ha podido determinar la concentración que maximiza la seguridad y eficacia del uso de gentamicina. La mayoría de los autores utilizan empíricamente como solución buffer el bicarbonato de sodio para realizar la dilución de gentamicina 40 mg/ml, cuyo efecto en la difusión de gentamicina a través de la membrana redonda es hasta el momento desconocida (6). Muchos autores determinaron que un intervalo de 1 semana entre cada dosis es seguro y eficaz (2,31,49,52). Youssef y Poe (50) demostraron una reducción en la efectividad de la gentamicina luego de la tercera aplicación y un mayor número de aplicaciones se asocia a un mayor riesgo de toxicidad coclear. (12).

Mediante la técnica de titulación, Atlas demostró una mejoría en los síntomas vestibulares en un 84%, con una pérdida auditiva en el 8%. Nedzelski (32) utilizó la técnica de Shotgun (administración diaria de GIT1) y reportó una mejoría en los síntomas vestibulares con una pérdida auditiva en el 27% de los casos.

En más de 30 estudios sobre GIT1 refieren haber logrado un control del vértigo de aproximadamente un 65% (40) con una pérdida auditiva que varía del 0-38%.

Atlas y col (2) estudió 68 pacientes en relación al acúfeno de los cuales 38 (53%) presentaron mejoría, 26 (38%) no presentaron modificaciones y 4 (6%) refirieron empeoramiento. En nuestros pacientes no hemos observado exacerbación del acúfeno.
En nuestra experiencia utilizamos vía transtimpánica para la administración de gentamicina, pues ha demostrado tener el menor riesgo de pérdida auditiva (31). La dosis de GIT1 utilizada fue de 16mg (0,4 ml de gentamicina a 40 mg/ml + 0,1 ml buffer) y al igual que otros autores, se lo administró asociado a bicarbonato de sodio como buffer, con un intervalo interdosis de 1 semana. Obtuvimos resultados similares con respecto a los síntomas vestibulares, pero no se asociaron a una pérdida auditiva significativa.
La gentamicina pasa del OM al oído interno a través de la membrana redonda y el ligamento estapediovestibular (33). A pesar de que se han identificado diferentes targets para la gentamicina (sitios de acción), por ejemplo: ornitina descarboxilasa, fosfoinositoides y los receptores de N-metil aspartato en el oído medio; el mecanismo exacto por el cual la gentamicina es vetibulotóxico es especulativa hasta el momento (42). Beck y Schmidt reportaron que la gentamicina afecta selectivamente a las células oscuras, las cuales se encuentran en la periferia de la cresta, la cruz común y la estría vascular, y regulan la composición iónica del líguido edolinfático.
Se podría decir que la actividad de dichas células podría ser reducida mediante el uso de gentamicina, produciendo una disminución en la hidropesía endolinfática, mejorando así los síntomas (5).

Hemos encontrado muy buenos resultados con la administración de GIT1 para el tratamiento del síndrome vertiginoso intratable. Se observó una mejoría significativa en la sintomatología de todos nuestros pacientes tanto en relación al vértigo como el acúfeno, y unos pocos refirieron una leve inestabilidad transitoria, sin pérdida auditiva significativa.

Nuestro estudio posee ciertas limitaciones frecuentemente asociadas con los estudios retrospectivos: teniendo en cuenta que solo se analizaron 29 pacientes y que el tiempo de seguimiento de cada paciente fue variable.
Varios factores podrían ser responsables de la incapacidad de definir una relación dosis respuesta:

a) el tiempo de exposición,
b) la concentración de gentamicina,
c) las diferencias anatómicas en la ventana redonda y
d) la sensibilidad individual a los aminoglucosidos (51). Por lo tanto consideramos que en un futuro será necesario realizar evaluaciones más detalladas, incluyendo un estudio prospectivo de los pacientes que reciben GIT.

CONCLUSIONES

El uso de GIT1 en el tratamiento del síndrome vertiginoso discapacitante redujo eficazamente los síntomas vestibulares y el acúfeno, sin deteriorar la audición de los pacientes tratados. Hasta el momento es la técnica de elección para el tratamiento de pacientes refractarios al tratamiento médico tradicional.

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